هناك العديد من الطرق للعب الدومينو. وأكثر طريقة شيوعًا هي كما يلي:

ضع جميع قطع الدومينو على الطاولة مقلوبة الوجه وقم بخلطها. ثم يتم تحديد اللاعب الذي يبدأ اللعبة بأن يقوم كل لاعب بقلب قطعة دومينو، واللاعب الذي يحصل على أعلى عدد من النقاط هو الذي يبدأ. بعد الجولة الأولى، ينتقل حق البدء إلى اللاعب الموجود على اليسار. وإذا كان هناك لاعبان فقط، فإنهما يتناوبان على البدء.

بعد ذلك يجب خلط القطع جيدًا، ويأخذ كل لاعب عددًا متساويًا من القطع يتم الاتفاق عليه مسبقًا، مع ترك عدد معين من قطع الدومينو مقلوبة الوجه كمخزون للسحب منه. ويضع كل لاعب قطعه أمامه بحيث لا يرى اللاعبون الآخرون وجوهها.

بعد أن يضع اللاعب الأول أول قطعة، يحاول اللاعب الذي على يساره مطابقة أحد طرفي القطعة. على سبيل المثال، إذا لعب اللاعب قطعة خمسة-ثلاثة، فيجب على اللاعب التالي أن يلعب قطعة تحتوي على خمسة أو ثلاثة، ولكن يُسمح بلعب قطعة واحدة فقط في كل دور.

كما هو موضح في المثال أدناه: لعب اللاعب الأول قطعة خمسة-ثلاثة، ولعب اللاعب الثاني قطعة ثلاثة-أربعة، ولعب اللاعب الثالث قطعة خمسة-فارغ. ويجب على اللاعب الرابع الآن أن يلعب قطعة تحتوي على ثلاثة أو فارغ.

إذا لم يتمكن اللاعب في دوره من مطابقة أي من الطرفين، فيجب عليه السحب من المخزون حتى يحصل على القطعة التي يحتاجها، أو حتى ينفد المخزون، ويُعتبر المخزون منتهيًا عندما يتبقى فيه قطعتان فقط.

إذا ظل غير قادر على اللعب، فإنه يتجاوز دوره، ويواصل اللاعب الذي على يساره اللعب، وهكذا.

ليس من الضروري أن يلعب اللاعب مباشرة حتى لو كان قادرًا على ذلك، بل يمكنه أن يسحب من المخزون أي عدد من القطع يريده.

وعندما ينفد المخزون، يجب عليه أن يلعب إذا كان يستطيع.

تنتهي اللعبة عندما لا يبقى لدى أحد اللاعبين أي قطعة، أو إذا أصبح جميع اللاعبين غير قادرين على الاستمرار. وفي هذه الحالة يفوز بالجولة اللاعب الذي يحمل أقل مجموع من النقاط، ويحسب لنفسه ليس فقط نقاط قطعه، بل يمكنه أيضًا إضافة نقاط خصومه.

وتُعتبر اللعبة فائزة عندما يصل أحد اللاعبين إلى 100 نقطة أو أكثر